付海卫医生的科普号

电解质、维生素类1. 维生素 C+ 钙制剂结果：形成结晶，产生副作用。分析：大剂量的维生素 C 可促使钙剂在肾脏形成结晶，产生副作用，故两者应避免联用。对于重症卧床患者，补液的时候常常输注氨基酸、维生素和一些钙剂，这样的情况下，钙剂的输液剂应于维生素类的输液剂间隔一段时间输注。2. 维生素 C+ 维生素 K1结果：产生沉淀，降低药效。分析：维生素 C 在体内脱氢，有较强的还原性，形成可逆性氧化还原系统，而维生素 K1 正好具有氧化性。维生素 C 与维生素 K1 配伍会发生氧化还原反应，产生沉淀，降低药效，产生毒副作用，存在配伍禁忌。因此，两者应该分别输注，不能在同一溶媒中混合输注。长期全胃肠外营养者需 2-5 mg 维生素 K1，一周一次，肠外营养也需要大量的维生素。此时一定要注意维生素 K1 和维生素 C 禁止在同一溶媒中配置，维生素 K1 可采取肌内注射的方式，维生素 C 可采取静脉滴注等别的方式进行补充营养。3. 门冬氨酸钾镁 +0.9% 氯化钠注射液结果：疗效降低。分析：门冬氨酸钾镁为电解质补充药，为 1- 门冬氨酸与氧化镁、氢氧化钾形成的钾镁盐，可提高细胞内钾离子浓度。常用于低钾血症，低钾及洋地黄中毒引起的心律失常、病毒性肝炎、肝硬化和肝性脑病等的治疗。镁能使钾进入细胞内，以保证细胞的正常代谢功能，生理盐水含有钠离子。钠进入细胞内，就会促进细胞内钾的外流，从而影响钾离子的吸收，并且以葡萄糖为溶媒有助于钾离子细胞内转移。因此，门冬氨酸钾镁使用时应于 5% 葡萄糖注射液 250 ml 或 500 ml 中稀释后缓慢静脉滴注。常见药物类1. 阿司匹林 + 对乙酰氨基酚结果：副作用增加。分析：阿司匹林和对乙酰氨基酚均属于非甾体类抗炎药。对乙酰氨基酚的解热镇痛作用与阿司匹林相似，但抗炎和抗风湿作用较阿司匹林弱，两者均有消化道反应的不良反应症状。阿司匹林与对乙酰氨基酚合用，后者生物利用度降低，且胃肠道不良反应增加，还会因抑制血小板聚集的作用增强，增加出血的危险。阿司匹林与对乙酰氨基酚长期大量同用有引起肾脏病变的可能。因此两者避免同服，避免毒副作用的产生。2. 氨溴索 + 奥美拉唑结果：产生沉淀。分析：盐酸氨溴索 pH 值为 5.0，盐酸氨溴索不能与 pH 值大于 6.3 的其他溶液混合。奥美拉唑 pH 10.3-11.3，因此氨溴索和奥美拉唑合用时，pH 值增加会导致产生盐酸氨溴索的游离碱沉淀，故两者避免联合使用，应该分别输注。3. 地塞米松 + 盐酸普罗帕酮结果：产生沉淀，输液变浑浊。分析：地塞米松 pH 为 7.0-8.5，呈碱性，盐酸普罗帕酮的 pH 为 3.5-5.0，呈酸性，两者合用，酸碱中和，输液剂变浑浊。因此两者严禁在同一溶媒中配伍使用，应该分开使用。4. 脱氧核苷酸钠 +0.9% 氯化钠注射液结果：失效。分析：脱氧核苷酸钠注射液为复方制剂，常用于急、慢性肝炎、白细胞减少症、血小板减少症及再生障碍性贫血等的辅助治疗。本品是一种具有遗传特性的化学物质，与蛋白质相结合成核蛋白，为生物体的基本物质，氯化钠溶液与蛋白质发生盐析，破坏蛋白质。因此，脱氧核苷酸钠应避免与氯化钠注射液配伍，应将本品加入到 250 ml 的 5% 葡萄糖注射液中，缓慢滴注（每分钟 2 ml）。5. 硫酸亚铁 + 四环素结果：影响吸收，使疗效降低。分析：硫酸亚铁为二价金属铁化合物，可与四环索类药物形成赘合物，影响了四环素类药物的吸收，使四环素的血药浓度大大下降，使疗效降低。因此，不要同时服用四环素类药物与硫酸亚铁片，应当在停用四环素类药物后再服用硫酸亚铁。如必须服用硫酸亚铁，则应把四环素类药物改为其他抗生素或磺胺类药物。抗菌药物类1. 青霉素 + 磺胺药结果：疗效降低分析：青霉素属于快速杀菌药，而磺胺类抗菌药属于抑菌药，两者合用相互拮抗，使其抗菌作用降低，疗效减少。因此这两种抗菌药物避免同时使用，应该分开使用。若两者联合，应遵循先杀后抑的顺序，达到最佳的抗菌效果，即先使用青霉素后间隔 1-2 h 后使用磺胺类药物。2. 头孢唑啉 + 华法林结果：增加出血的风险，副作用增加分析：头孢唑啉和华法令同用时可导致维生素 K 依赖性凝血因子的合成减少，可增加出血的危险性，副作用增加。因此两者避免同时服用，应当在停用头孢唑啉后再服用华法林。

2010年，英国胸科学会出版了非囊性纤维化（非CF）性支气管扩张症患者的诊治指南。2012年，大量的研究为非CF性支气管扩张症的抗生素应用提供了依据，包括大环内酯类、吸入氨基糖苷类和吸入的氟喹诺酮类抗生素。但是，这些研究尚处于初始阶段，多项3期临床研究正在对相关的抗生素在非CF性支扩中的应用的疗效和安全性进行进一步的评价。来自美国华盛顿Georgetown大学的Donnell教授撰写了一篇综述，对近期支扩抗生素治疗的用药指征和药物选择相关文献进行全面总结，发表在Curr Opin Pulm Med杂志上。概述非囊性纤维化性支气管扩张症（简称支扩），患病率日渐增高，据统计，在美国，每10万名美国人中就有52人患有此病。尽管支扩在所有年龄段、各种族和不同性别中均可发病，但其发病率随着年龄的增长而增加，且多见于女性，带来了巨大的经济负担。支扩的发病机制被认为是气道感染和炎症之间的恶性循环，从而引起气道结构性破坏，甚至会累及肺实质。全身性疾病也会引发支扩，但更多时候是由于患者早前的肺部感染导致的结构性改变或不明原因引起。部分慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者行影像学检查可发现支扩的影像学改变。支扩诊断主要依据为高分辨CT的典型影像学改变，其自然病程差异较大。提示预后较差的指标包括年龄较大、低BMI和出现铜绿假单胞菌感染。近期，Chalmers等制定了支扩严重程度指数并对其效力进行了验证，这一方法有助识别患者的死亡风险、判断是否需要住院治疗和/或是否需要频繁治疗急性加重。无论是病情稳定还是急性加重，支扩患者肺部感染的微生物种类繁多。Tunney等证实，无论是稳定期、急性加重还是急性加重缓解后，采用分子学检测方法，均可在支扩患者的痰中检测到厌氧菌和需氧菌感染，其中主要细菌为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、普雷沃菌和韦荣球菌。而采用传统的细菌培养方法则可发现卡他莫拉菌、肺炎球菌和金黄葡萄球菌。支扩治疗英国胸科学会的指南中推荐常规疗法治疗支气管扩张：患者教育，气道分泌物清除（包括运动、理疗和药物治疗），气道药物治疗（支气管舒张剂和抗炎治疗），抗感染治疗，必要时行手术切除。应依据疾病的严重程度、感染的病原菌种类、症状的发生频率、以及是否有能够治疗的合并症来实施个体化治疗。通常采用阶梯式的治疗方法。无论是慢性期还是急性加重期的治疗，抗生素都必不可少。抗感染治疗需要针对特定病原体，做到有的放矢，因此行痰标本培养来明确感染的病原体和其对相应抗生素的易感性相当重要。近期一项研究证实，支扩患者气道细菌负荷量大于气道和全身性炎症有关，短期和长期的抗生素治疗均能降低炎症指标。抗感染治疗指征多种因素决定了支扩患者初始抗生素治疗的时机。其中最重要的为患者咳嗽的严重程度和频率、痰量和痰的性状、是否出现咯血和急性加重的严重程度和频率。若患者检测到铜绿假单胞菌或非结核分支杆菌感染时，医生应该开始抗感染治疗。抗生素既可作为慢性期治疗的一部分，也可仅用于急性期治疗。也有少量文献报道，在首次检测出铜绿假单胞菌或MRSA时，即开始抗生素治疗以清除上述两种细菌的感染。抗生素用于慢性期治疗多种抗生素均可长期用于支扩治疗。1. 大环内酯类4项大型的临床研究（3项成人，1项儿童）表明，无论患者存在哪种病原菌感染，长期大环内酯类抗生素治疗均可使支扩患者获益，减少其急性加重次数，而大环内酯类药物的免疫调节作用似乎比其抗感染作用更为重要。一项旨在探讨大环内酯类药物（阿奇霉素）减少支扩急性加重疗效的研究（EMBRACE）中，141例受试者随机接受阿奇霉素或安慰剂治疗6个月，用药剂量为500mg，每周3次，结果表明，阿奇霉素组急性加重的次数减少了62%。另有研究表明，每日服用阿奇霉素250mg，持续1年，也可减少急性加重次数，还能够提高支扩患者的生活质量，使其圣乔治呼吸问卷（SGRQ）得分得到改善。而低剂量琥乙红霉素（含有250mg红霉素），也能够在48周的治疗期内减少支扩患者急性加重次数。一项针对 1-8岁支扩或其他化脓性肺部疾病患儿的研究表明，接受每周1次阿奇霉素（30mg/kg）治疗12-24个月，会减少患儿急性加重次数，但会引起阿奇霉素耐药菌的增加。大环内酯类药物在非-CF性支扩患者中的应用也有众多禁忌。耐药菌的出现（包括耐药的肺炎球菌和NTM），潜在不良反应（如对心脏和听力的影响），均会限制大环内酯类药物的应用。现有的研究中最长的观察时间为12个月，更长时间应用大环内酯类药物可能会引起其他未知的并发症。因此，长期的大环内酯类药物治疗或对每年有至少2次急性加重且无用药禁忌症的支扩患者具有较好的疗效。所有考虑采用长期大环内酯类药物治疗的患者均应行痰分枝杆菌培养，以排除NTM感染。同时，应通过病史和心电图检查来排除QT间期延长的心脏疾病。如上所述，大环内酯类药物可能是通过其免疫调节作用来发挥疗效，但此类药物的抗感染活性也是非常明确的。新型大环内酯类药物的研发或可部分消除大家应用该药的担忧。2. 靶向口服抗生素临床上普遍采纳的是序贯或长期使用口服抗生素的治疗方案，但这一做法却缺乏相关的证据支持。一项回顾性研究表明，多次定期循环使用口服抗生素，包括喹诺酮类，6-84个月，可以使疾病的影像学改变不出现进展。而另一项纳入了10例患者的研究则显示，长期口服环丙沙星（至少90天）可减少急性加重次数，但其中两例患者出现了耐药。因此标准化的口服抗生素维持治疗并不推荐用于支扩患者。3. 吸入抗生素吸入性抗生素作为支扩抗生素维持治疗的用药，或许能发挥一定疗效。其理论上的优势包括抗生素在气道的浓度更高，减少全身的吸收和全身不良反应。多项研究均探讨了吸入抗生素在支扩患者中长期应用的疗效。一项1999年发表的研究表明，与常规治疗相比，吸入头孢他啶（1000mg，每日2次）和妥布霉素（100mg，每日2次）可减少支扩患者的住院次数。有研究证实，周期性吸入妥布霉素可降低微生物负荷，但该研究并未评估其临床疗效。值得注意的是，上述研究中的部分受试者出现呼吸道不良反应，如咳嗽和喘息。近期一项为期1年的，旨在观察庆大霉素（80mg，每日2次）疗效的临床研究发现，该药能够减少急性加重次数，延长两次发作的间期，改善患者的生活质量，并且无明显不良反应。一项II期临床研究发现，连续28天应用环丙沙星干粉吸入剂（32.5mg，每天2次），能够显著降低细菌负荷，且耐受性良好。双效释放环丙沙星雾化吸入，其抗铜绿假单胞菌的活性可显著增强，且无显著不良反应。多年来，在多个欧洲国家中，吸入粘菌素一直被用于支扩治疗。Haworth等发现，患有慢性铜绿假单胞菌感染的患者在急性加重后接受雾化吸入粘菌素治疗，尽管其两次急性加重间期并未延长，但依从性好的患者还是有临床获益。两项大型的3期临床研究表明，氨曲南溶液吸入对慢性革兰氏阴性菌（G-）感染的患者无临床疗效，接受氨曲南治疗的患者不良反应明显增多。总而言之，吸入抗生素作为存在G-菌感染的支扩患者的长期治疗前景光明，或可对特定患者有显著疗效。一系统综述的结果表明，吸入抗生素治疗达到疗效的同时，安全性较好。但由于文章发表时间较早，氨曲南并未纳入研究。因此，必须对接受吸入抗生素治疗的支扩患者进行密切和谨慎的随访。现已发现，氨曲南和氨基糖苷类药物吸入治疗，会引起气道和全身不良反应。若条件允许，应将符合条件接受吸入抗生素治疗的支扩患者纳入临床研究，如正在进行的环丙沙星的相关研究。4. 静脉用抗生素长期治疗对重症的和频繁出现急性加重的支扩患者，也应该间断静脉（i.v）使用抗生素治疗。一项纳入了19例每年急性加重至少5次的支扩患者的研究表明，对此类患者每隔8周行一次为期14天的靶向静脉用抗生素治疗，其急性加重次数减少，生活质量得以改善。急性加重的抗生素治疗轻-中度的支扩急性加重应针对疑似病原体行口服抗生素治疗；尽管最佳的疗程尚不清楚，多数患者的抗生素疗程为10-21天。当患者出现严重感染引起的急性加重时，明确感染的病原体尤为重要。若感染的病原体为耐药的铜绿假单胞菌或MRSA则患者需要静脉用抗生素治疗。近期缺乏随机的临床研究对急性加重期的抗生素选择最优方案进行探讨。但是，多数专家认为，急性加重期的抗生素疗程为10-14天，而不一定需要多种静脉抗生素联用。依据急性加重的严重程度和医院的状况，入院的患者应常规采用静脉抗生素治疗。对仅感染上述一种病原体或不需要辅助支持家里有条件开展相应治疗的患者，可在家里行静脉抗生素治疗。停药指标包括症状改善和痰量减少。C-反应蛋白水平也可以用于评估急性加重期的治疗效果。清除细菌的抗生素治疗英国胸科学会的指南中推荐，一旦发现铜绿假单胞菌和MRSA感染，就应尝试清除相应的病原菌。以这些病原菌为靶点的强力抗生素治疗或可清除这些病原菌，但尚无研究证实这些病原菌能够被真正地永久清除。一项纳入了30例接受单用静脉用抗生素或静脉抗生素+口服环丙沙星或口服环丙沙星+3个月的粘菌素吸入治疗的支扩患者回顾性分析表明，在24例患者体内的铜绿假单胞菌可被早期清除，但其中11例患者出现再次感染。因此，强力抗生素治疗的价值和患者接受该治疗是否利大于弊，尤其在是否会出现耐药菌感染方面，尚不明确。支扩患者非结核分枝杆菌感染的抗生素治疗美国一项纳入了15个研究中心，共2000例支扩患者的研究中，约34%的患者有鸟分枝杆菌复合菌、脓肿分枝杆菌或堪萨斯分枝杆菌中至少一种病菌感染。多数患者仅存在NTM感染。部分患者会同时感染G-或G+菌。应谨慎考虑患者是否需要行抗NTM治疗，并非所有感染NTM的患者均需要抗感染治疗。依据美国胸科学会/感染病学分会针对NTM感染的官方声明，在至少2次痰或肺泡灌洗液培养阳性和有确切的临床表现和影像学改变证实感染活动，才可行抗生素治疗。若患者同时感染NTM和其他细菌，医生往往很难抉择应以哪种细菌为治疗靶点；多数专家建议应优先治疗G-或G+菌感染疗程为2-3周，疗程结束后评估临床疗效。若患者症状和影像学改变均有改善，则可不必抗NTM治疗，但需要对患者进行随访观察，并评估患者是否再次感染相同的病原菌；若治疗效果不佳且提示NTM感染，则必须依据ATS/IDSA2007年发表的声明来开展治疗。现有指南中的治疗意见并未得到很好的推广，实施情况并不理想，次优的或错误的治疗往往使得患者预后不佳。要点总结抗生素的选择和适用于哪些支扩患者，均应依照现有的证据和临床指南/共识/临床综述来作出决定。抗生素治疗应该个体化、治疗方案应多元化，应对患者自身状况来选择必须的治疗方案（包括清除气道分泌物，舒张支气管，抗炎治疗），从而改善患者症状和生活质量，减少急性加重次数和尽可能延缓肺功能下降。1. 现有文献支持对频繁出现急性加重的支扩患者采用长期大环内酯类药物治疗。2. II 期临床研究表明，吸入氟喹诺酮类抗生素对支扩患者疗效较好，3期临床研究尚在进行当中。3. 部分吸入性抗生素对支扩治疗无效，最近发现的为氨曲南。4. 尚需更多的证据来明确粘菌素吸入对存在铜绿假单胞菌慢性感染的支扩患者的疗效。

肥胖和肺癌是世界范围内两个重要的公众健康问题。我们知道，肥胖与多种肿瘤的发生发展和预后相关，例如乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌。那肥胖与肺癌是否具有相关性？目前这方面的研究很少。近期，法国巴黎笛卡尔大学的 Rivera C 团队开展了一项研究，旨在通过临床数据和流行病学数据分析，评估肥胖对肺癌发生率、肿瘤治疗安全性和有效性的影响，研究结果于 2015 年 2 月 10 日在线发表在 Rev Pneumol Clin 杂志上。研究结果显示，与其他恶性肿瘤不同，肥胖对肺癌的发生发展并无明显促进作用。相比之下，肥胖体质肺癌患者在接受治疗时所承担的死亡风险可能更低。如果肿瘤患者采用常规手术治疗，肥胖会大大提升术前麻醉的难度及延长手术的操作时间，但这并不会升高患者术后的发病率和死亡率。这里需要注意一点，如果肥胖肿瘤患者采用化疗或放疗，用药剂量的设置应该参照患者的正常体重（依据身高等因素计算的正常体重），而非“肥胖”的实际体重。有趣的是，与非手术治疗的患者相比，经手术治疗肺癌肥胖患者的生存率更高。综上所述，尽管肥胖与多种类型的肿瘤相关，但是肥胖与肺癌无相关性。众所周知，肿瘤治疗是一个长期的联合治疗过程（手术 / 放疗 / 化疗）。在此期间，肥胖体质可能对肺癌患者的治疗结果具有积极效应，或许是所谓的“胖有胖福”！

2015 年 NCCN 指南如期发布，有关非小细胞肺癌方面，较前更新了哪些热点呢？1.Nivolumab 推荐用于肺鳞癌患者。PD-1 抑制剂 Nivolumab（商品名 Opdivo）作为二线药物治疗黑色素瘤取得良好疗效后，该公司研究人员在该药治疗晚期肺鳞癌研究中取得突破。并于 2015 年 3 月 4 日被 FDA 批准为治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。鉴于它的疗效，本次指南将其作为为数不多的肺鳞癌靶向药物加入其中。2. 肺部结节的临界值在本次指南中达成一致。NCCN 指南指出，当发现患者有肺部结节时，首先要综合考虑患者的年龄、吸烟史、既往肿瘤史、家族史、职业暴露、其他肺部疾病等。其次还需要结合影像学中结节大小、密度等情况再行下一步诊疗措施。对于小于等于 8mm 的肺部结节或小于等于 10mm 的固体结节，NCCN 建议影像学检测即可。对于大于 8mm 固体非钙化或部分固体结节，可考虑行 PET-CT 以明确诊断。若 PET-CT 结果不首先考虑恶性肿瘤，3 个月后行低剂量 CT 复查即可；若首先考虑，则需要进行活检或手术切除，通过病理来做最后的诊断。对于大于 10mm 的非固体结节，可在 3-6 个月后行低剂量 CT 复查。若结节无改变，可在 6-12 个月后继续复查，也可以行活检或手术切除并做病理以明确诊断；若结节体积增加，或（部分）固体化，需及时行手术切除，并做病理以明确诊断。此外，NCCN 强调，对于临床考虑为 I 期或 II 期的肺癌患者，可不做活检直接手术。3. 首次提出在初始化疗后需在 1-2 周期内评估其缓解情况，之后是 2-4 周期。4. Ramucirumab 联合多西他赛治疗肺鳞癌的证据等级从 2B 提升至 2A。Ramucirumab 是一种血管内皮生长因子 2 抑制剂，被视为第一代血管生成抑制剂贝伐单抗的继承者。虽然相关研究表明 ramucirumab 联合多西他赛治疗肺癌的作用有限，但该方案改善生存期与肺癌亚型无关。这对于极难治疗的肺鳞癌来说无异于雪中送炭。5. 继将原发肿瘤同一肺叶中出现的其他癌结节从 T4 降为 T3 后，本次更新将其定义为达到 N1。详细内容请关注后续报道。查看信源地址编辑： oncol点赞(106)收藏(416)分享 192《2012非小细胞肺癌NCCN指南》更新六大要点NCCN指南非小细胞肺癌更新要点共读2012非小细胞肺癌NCCN指南更新解读NCCN非小细胞肺癌治疗的进展NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2011年第一版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2010年第一版王志杰：解析《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2010版）》版权声明

异物吸入呼吸道和肺部可导致很多肺部疾病，并伴多种临床表现。吸入相关性肺部综合征的类型取决于吸入物的数量和性质、吸入时间和宿主的反应。来自美国梅奥诊所肺部与危重症医学科的 Ryu 博士，以及中国安徽省立医院呼吸科的胡晓文博士等近期在 Chest 杂志发表综述，详细介绍了吸入相关性肺部综合征的诊断和临床表现。吸入（误吸）是指异物通过喉部进入气道和肺部。误吸很常见，可发生在健康人身上。同位素研究显示，接近半数的健康受试者在睡眠中会吸入咽部分泌物。误吸往往会导致咳嗽的发生，但是有时误吸并不伴随其他明确临床症状，导致误吸被漏诊和误诊。吸入相关性肺部综合征中，异物吸入导致的气道梗阻、吸入性化学性肺炎，以及吸入性肺炎等都很常见。而近年的研究发现了越来越多的吸入相关性肺部综合征类型，其临床表现和影像学表现也是多种多样。表 1：吸入相关性肺部综合征流行病学吸入相关性肺部综合征可发生在从婴儿到老年人的各个年龄段。但是，特定的吸入相关性肺部综合征常好发于特定年龄段或合并临床吸入危险因素的人群中。比如，异物吸入最常发生于儿童和老年人中，特别是那些合并精神神经状态异常或吞咽机制受损的患者中。吸入性化学性肺炎则好发于接受全麻或因药物过量使用而导致意识状态下降的患者中，这些患者往往会因返流而导致大量胃内容物被吸入。吸入性肺炎好发于合并慢性疾病、居住于养老院的老年人。危险因素常见危险因素包括：意识状态下降、气道防御机制受损、吞咽困难、胃食管反流病（GERD）和复发性呕吐等（表 2）。表 2：吸入相关性肺部综合征危险因素病理生理学健康人发生误吸时，误吸的量通常很小且不伴随临床后遗症。GERD 患者，胃酸、胃蛋白酶和胆汁酸的胃十二指肠返流内容物可直接损伤喉粘膜，刺激支配喉部和气管的交感神经，从而导致气道高反应性的发生。反复、少量反流性胃内容物吸入会导致慢性、非重症肺损伤的发生，如弥漫性吸入毛细支气管炎和慢性外源性类脂性肺炎。胃酸吸入会导致气道和肺实质化学性损伤的发生，级联炎症反应继发于这种化学性损伤，会导致炎症细胞的聚集和各种炎症介质的释放。当大量胃酸误吸时，会导致弥漫性肺泡损害和进行性低氧血症的急性肺损伤的发生。固态或半固态物质吸入气道，会产生机械性梗阻，导致急性呼吸窘迫或窒息的发生（取决于阻塞的部位和异物的大小）。尖锐的无机物可导致气道的直接损害。有机物，如坚果或肉类，不仅会引起支气管狭窄梗阻还会引起局部肉芽肿性炎症反应。患者处于醉酒或药物过量状态时，小型异物可被无意识的吸入。若异物持续停留于气道中，可导致支气管梗阻的发生，从而出现持续性咳嗽、复发性阻塞性肺炎和支气管扩张等症状。过去肺部被认为是一个无菌环境，但非培养法研究已证实，健康受试者的肺部也存在多种细菌。肺部微生物群系多种多样，并不完全来自于口腔。口腔微生物吸入肺部后，改变了原有呼吸道环境和宿主免疫反应，使得原有肺部微生物群系发生了变化。吸入性肺炎是由于吸入含有致病微生物的口咽分泌物所导致。口腔致病微生物在肺部定植，好发于有合并症的老年人。这一人群往往唾液清除功能下降，口腔卫生环境较差。老年人也经常存在咳嗽反射和免疫功能的下降，也会导致吸入病原微生物后肺炎的发生。诊断评估吸入相关性肺部综合征的诊断需结合患者的病史、临床症状和影像学特征。常用来评估患者吞咽困难情况的检查方法为吞咽功能电视 X 线透视检查，通过该检查可评估患者口腔、咽部和食管功能。其他检查包括：纤维鼻内镜检查、运动检测和上消化道内镜检查。内镜活检和动态 pH 检测有助于明确 GERD 的诊断。喉镜或支气管镜检查直视气道情况结合肺功能测试结果有助于明确吸入相关气道疾病的诊断。临床症状结合影像学检查特点有助于明确诊断吸入相关肺实质病变，如吸入性化学性肺炎、吸入性肺炎和外源性类脂性肺炎。对于隐匿性吸入，有时也可以通过肺活检来进行明确诊断（如活检发现异物或脂质巨噬细胞）。气道病变1. 声带功能障碍几种喉部症状和 GERD 的发生密切相关，包括慢性喉炎、喉痉挛、声带肉芽肿和声带功能障碍。呼吸科医生常将声带功能障碍误诊为哮喘。正常情况下，声带在吸气时轻微外展，呼气时轻微收缩，声带功能障碍时表现为声带的矛盾运动。部分声带功能障碍是由于心理因素引起，部分声带功能障碍是由于刺激因素（如喉咽返流）所引起。因为喉咽返流的喉镜表现往往是非特异性的，因此目前并不清楚 GERD 和声带功能障碍的发生是否真正相关。声带功能障碍的诊断是基于患者的症状（异常呼吸音和呼吸困难）、喉镜表现（声带的矛盾运动）和异常的流量容积环表现。需针对声带功能障碍的根本病因进行治疗，同时辅以各种支持性治疗。2. 异物吸入异物吸入很可能是危及生命的，好发于儿童。异物吸入在成人罕见。因此当成人出现呼吸系统疾病时，往往会遗漏异物吸入的可能性，特别是当患者遗忘误吸事件或未意识到误吸的发生时。大多数气道中的误吸异物是食物，最常见的是坚果。大多数异物吸入患者表现为持续性咳嗽，伴劳力性呼吸困难、胸痛或咯血。部分患者可出现反复发作的肺炎或持续性肺部浸润，有的患者则会因持续性喘息而被误诊为哮喘。异物吸入因其临床表现非特异性，所以容易发生误诊。当“哮喘”或“肺炎”经对症治疗后症状无好转时，应考虑气道异物的可能性。异物吸入的胸片往往提示为肺叶（肺段）肺不张或过度通气，但是有时胸片表现也可是正常的。胸部 CT 扫描提示存在支气管内肿块，有时会被误诊为支气管内恶性肿瘤。呼气时影像学表现为受累及的肺段（叶）存在空气潴留征。当异物吸入造成慢性支气管阻塞时，影像学表现往往从最初的阻塞性肺炎进展为肺实变影，伴支气管扩张。支气管镜检查可通过直视阻塞异物而对异物吸入进行明确诊断。一般可通过支气管镜来取出异物。极少情况下需要通过外科手术来完成（如中央气道阻塞患者）。药片误吸是一种特殊类型的异物吸入，这是因为部分药片，如：钾和铁制剂，可以在气道内溶解，造成气道炎症和狭窄。当药物溶解后，支气管镜检查也不能发现吸入的异物。因此，药物吸入的及时诊断、及时行支气管镜检查来取出药物同时行支气管灌洗术可以最大程度的降低不良反应。3. 支气管扩张症支气管扩张是指由于支气管阻塞和感染的共同作用，使支气管壁结构受损，造成不可逆性的支气管变形及扩张。有研究指出，4%-18% 的非囊性纤维化支气管扩张是由于误吸所造成（儿童更常见）。但是这些研究并不能确定，误吸和支气管扩张之间的因果关系。有研究结合 24 小时动态食管 pH 监测、上消化道造影及支气管扩张病变部位指出，误吸可能是造成支气管扩张的病因。尽管如此，仍有必要行进一步研究明确支气管扩张的病因，只有这样才能达到正确治疗的目地。4. 支气管痉挛对于 GERD 患者，胃酸吸入会导致支气管痉挛和咳嗽。相比一般人群，哮喘患者 GERD 发病率较高。一个研究指出，GERD 是难治性哮喘最常见的病因。但是，有研究评估了抑酸药物（如质子泵抑制剂）在哮喘治疗中的作用，发现抑酸治疗可以改善有临床 GERD 症状哮喘患者的症状，但是对于无临床 GERD 症状的哮喘患者，抑酸治疗似乎无效，即使对于那些哮喘症状控制不理想的患者也是如此。5. 弥漫性吸入性毛细支气管炎毛细支气管炎是指在细支气管（内部直径≤2mm）中发生炎症和纤维化。吸入并不被认为是毛细支气管炎的常见病因。最近研究指出，没有明显误吸危险因素的成年人中也可出现弥漫性吸入性毛细支气管炎。Barnes 等研究指出，4 名年龄在 41-59 岁的成年患者有持续的呼吸系统症状和弥漫性肺实变影，最终通过外科活检明确诊断为慢性隐匿性弥漫性吸入性毛细支气管炎。4 名患者均无吞咽困难或神经系统疾病。3 名患者有 GERD 病史，但是只有 1 名患者有明显的胃食管反流症状（GER）。高分辨 CT（HRCT）扫描证实这些患者存在弥漫性小结节影和树芽征（图 1），而不是吸入性肺炎（弥漫性斑片状浸润影）。反复发作的隐匿性误吸可能与睡眠中 GER 相关。图 1. 弥漫性吸入性毛细支气管炎的高分辨 CT（HRCT）。胸部 HRCT 显示两肺满布小结节影，右肺更多。肺外周区可见“树芽征”（箭头所指）。若肺活检、支气管镜检查或外科手术提示存在肉芽肿性炎症、多核巨细胞以及异物吸入，可以考虑诊断为弥漫性吸入性毛细支气管炎。值得注意的是，病理学家往往会忽视肺活检标本中的吸入异物，从而造成误诊。弥漫性吸入性毛细支气管炎的治疗应着重于病因治疗：GERD 或吞咽困难。对于药物治疗无效、仍反复发作的合并 GERD 的弥漫性吸入性毛细支气管炎患者，可考虑行胃底折叠术。6. 闭塞性细支气管炎综合征肺移植是终末期肺部患者的公认治疗方案。闭塞性细支气管炎（BOS）好发于肺移植患者，也是肺移植患者的主要死亡原因。BOS 主要表现为持续性气流受限。小气道致密纤维疤痕收缩是造成这种气流受限的组织病理学原因。肺移植患者 GER 的发生率很高，而误吸是造成 BOS 进展的重要原因之一。肺移植患者合并吸入相关 GERD 的临床转归较差，这很可能是因为反复微生物吸入所导致。有研究指出，给予合并 GERD 的肺移植患者行腹腔镜下胃底折叠术后，这些患者肺功能下降的速率明显降低。需行进一步研究来评估 GERD 和误吸对肺移植患者临床病程和转归的影响。肺实质病变1. 吸入性化学性肺炎最常见的两种吸入相关性肺部综合征是吸入性化学性肺炎和吸入性肺炎。吸入性化学性肺炎是由于吸入大量酸性胃内容物后导致的一种急性肺损伤。吸入性化学性肺炎好发于意识状态下降的患者，如：使用镇静剂、全身麻醉、药物过量、癫痫、严重中风或脑外伤患者。虽然吸入性化学性肺炎是因为化学性损伤起病（低 pH 值相关），但是往往会在后期继发细菌感染，特别是给予抑酸治疗时，如：给予质子泵抑制剂或肠内营养。后期继发的肺内细菌感染会促进含有病原菌的胃内容物在肺内的定植。吸入性化学性肺炎在胃内容物反流吸入后以急性咳嗽、呼吸困难和喘息起病。随后几小时中，会出现低氧血症和低血压，甚至可能进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。但是，有时医疗工作者会漏诊部分患者的误吸表现，比如接受全麻的患者，这些患者仅仅表现为影像学上新发的实变伴血氧饱和度的下降。在起病 24-48 小时后，吸入性化学性肺炎患者会进展为弥漫性肺内实变影。当存在明确的返流和吸入病史，同时结合不断进展的临床和影像学表现，诊断吸入性化学性肺炎并不难。但即使明确有吸入史存在，也不一定就是吸入性化学性肺炎。而当吸入病史不明确时，吸入性化学性肺炎的诊断取决于支气管镜或呼吸道分泌物检查的结果：若气道内存在胆汁或颗粒样物质即考虑为吸入性化学性肺炎。胃液相关生物标志物，如胃蛋白酶和噬脂质细胞，可用以检测呼吸道分泌物或支气管肺泡灌洗液（BAL）标本。但是，使用这些生物标志物目前仍存有争议，尚无研究能证实这些生物标志物诊断的有效性。在很多情况下，吸入性化学性肺炎是通过病史（如接受全麻）、急性进展的呼吸道症状、弥漫性肺实变影、除外其他可能病变的基础上进行临床诊断的。吸入性化学性肺炎的治疗主要采取支持性措施，包括通过支气管镜吸出吸入物或在使用气管插管保护气道时吸出吸入物。因为吸入性化学性肺炎患者的气体交换功能往往受损，可以给予患者吸氧，有时候甚至需要机械通气。一般不建议预防性使用抗菌药物，除非有证据表明存在感染。目前激素在吸入性化学性肺炎治疗中的作用仍然存有争议。2. 吸入性肺炎吸入性肺炎是由于吸入含有致病微生物的口咽分泌物所导致，是社区获得性和院内获得性肺炎的常见病因。日本的一个多中心研究指出，18% 的社区获得性肺炎和院内获得性肺炎患者是吸入性肺炎。吸入危险因素结合胸部 CT 扫描上存在重力相关的实变影考虑诊断为吸入性肺炎。相比与吸入无关的社区获得性肺炎患者，吸入相关的社区获得性肺炎患者往往年龄更大、合并症更多、死亡率更高。其典型表现为乏力伴咳嗽、咳痰、呼吸困难、周期性发热（间隔数天到数周）。很多患者会出现体重下降和贫血。胸片上常会有支气管肺炎的表现（斑片状影），主要是位于中下肺。那些病程较长的患者影像学上可出现坏死性肺炎、肺脓肿，甚至脓胸的表现。很多社区获得性吸入性肺炎患者存在厌氧菌和需氧菌的混合感染，而院内获得性吸入性肺炎患者则往往是革兰阴性杆菌感染，包括铜绿假单胞菌。抗生素的选择取决于感染的类型（社区 / 院内）、患者一般情况和疾病严重程度。考虑到不断出现的耐药菌株，在选择抗生素时也需考虑当地抗生素的药敏情况。3. 外源性类脂性肺炎外源性类脂性肺炎是一种罕见的疾病，是由于含脂类物质吸入肺部所导致。与之形成对比的是，“内源性”类脂性肺炎是肺泡巨噬细胞内脂质堆积所造成的一种组织病理损伤，常继发于阻塞性肺炎。当大量吸入石油相关产物（包括意外吸入和职业性吸入）会造成外源性类脂性肺炎急性起病。慢性外源性类脂性肺炎较难诊断，这是因为其临床表现往往为非特异性，且缺乏明确的吸入病史。慢性外源性类脂性肺炎可能是在口服或经鼻滴入矿物油或类似物质时，反复慢性吸入所导致。外源性类脂性肺炎的症状类似于其他吸入相关性肺部综合征，包括：咳嗽、呼吸困难、偶发胸痛，但超过半数患者是无症状的。胸片表现也为非特异性，如斑片状模糊浸润影。HRCT 上最常见的表现包括结节、毛玻璃影、实变和小叶间隔增厚。CT 扫描最特异性的表现是在结节和肿块实变中存在脂肪样（密度）区域，类似肺肿瘤表现（图 2）。图 2. 外源性类脂性肺炎的 HRCT。A：胸部 HRCT 的肺窗显示双侧的不规则实变影。B：右肺实变中含有脂肪影（箭头所指）。外源性类脂性肺炎的诊断是基于胸部 CT 扫描的特点（含有脂肪的结节影）以及接触油性物质病史（最常见的是矿物油摄入）。有时也需要其他诊断依据。可通过支气管镜或外科手术活检得到组织病理学证据以确诊。组织学上，慢性外源性类脂性肺炎往往表现为大量充满脂质的（脂质空泡）肺泡巨噬细胞、巨细胞肉芽肿、炎性细胞浸润和大量纤维化。BAL 细胞学检查提示存在充满脂质的肺泡巨噬细胞也可考虑是外源性类脂性肺炎，但是这个表现是非特异性的所以目前仍存有争议。对于外源性类脂性肺炎患者，只需停止接触油性物质即可。对于存在弥漫性肺部病变患者，可考虑使用糖皮质激素治疗，但是目前疗效尚不确定。4. 间质性肺病有研究指出，吸入和间质性肺病的发生发展也密切相关，特别是特发性肺纤维化（IPF）。IPF 是一种肺实质纤维化性疾病，最终会进展为呼吸衰竭。IPF 患者 GERD 发病率较高。近几年来，很多学者指出 GERD 和 IPF 之间可能存在潜在的因果关系。Savarion 等学者研究表明，相比没有 IPF 的患者，IPF 患者食管近端和远端胃酸水平均明显升高。此外，相比对照组，IPF 患者支气管 BAL 中胆汁酸和胃蛋白酶水平更高，这提示 IPF 患者存在胃酸反流。另有研究指出，GERD 治疗和 IPF 临床转归之间存在相关性。Raghu 等研究发现，在 4 年随访期中，4 名 IPF 患者使用药物和 / 或外科手术治疗 GERD 后，其临床病程明显稳定或改善。使用抑酸治疗也能延长 IPF 患者生存期，降低肺功能下降速率。2011 年发表的国际 IPF 诊断和治疗指南建议治疗大多数 IPF 患者的无症状 GERD，但是指南也承认该证据质量并不高。在 IPF 的临床病程中，部分患者会表现为呼吸症状的急性加重，合并气体交换受损程度增加和新增的肺部结节。这种 IPF 的急性加重往往没有明确的病因（如肺炎、心力衰竭、肺栓塞），很可能会进展为死亡。隐匿吸入胃内容物是导致 IPF 急性加重的一个可能机制。Lee 等研究显示，相比稳定期 IPF 患者，急性加重 IPF 患者 BAL 胃蛋白酶水平较高，提示隐匿吸入可能在 IPF 患者的急性加重中发挥了一定的作用。GERD 和吸入在其他间质性肺病中可能也发挥了类似的作用。有研究指出，对于合并间质性肺病的硬皮病患者，其酸性和非酸性 GER 次数明显增加。间质性肺病的严重程度（通过 HRCT 评估）和反流的次数呈正相关。Christmann 等评估了 GER 和硬皮病相关性的文献发现，对于所有硬皮病相关的间质性肺病患者应推荐“积极”针对 GER 的治疗。但是到目前为止，尚无明确证据能证明 GERD 治疗可以改善硬皮病相关间质性肺病或 IPF 患者的转归。结论吸入可以是隐匿发生的，会引起一系列肺部临床综合症状。结合患者的临床病史（包括误吸的危险因素）以及相关临床和影像学表现，有助于正确诊断吸入相关性肺部综合征，避免漏诊和误诊的发生。

在慢性阻塞性肺病患者中，虽然缩唇呼吸有助于减少患者在静息状态下的呼吸率，以及改善血氧饱和度，但是这种训练方式对于动态下肺的充盈和患者的运动耐力的影响究竟如何，目前这方面的证据还属不足。因此，为了评估在慢性阻塞性肺病患者中，当其进行高强度的运动时，缩唇呼吸对于其运动耐力、呼吸模式、肺的过度充盈和动脉血氧饱和度等的影响，来自于巴西里约热内卢联邦大学的 Guimaraes 等设计了相关研究，并将研究结果发表在 Eur J Phys Rehabil Med 2015 年 2 月的在线期刊上。本研究为随机交叉研究，在里约热内卢联邦大学的呼吸生理实验室内进行。研究者纳入了 40 例处于慢性阻塞性肺病稳定期的受试者，其年龄介于 40 至 75 岁，FEV1<60%。< p="">当受试者在电动功率自行车上进行恒定强度的运动时，受试者进行缩唇呼吸训练和呼吸控制训练。评定的内容则包括患者在静息状态和运动达峰时刻的动态肺充气、氧饱和度和呼吸模式分别进行了记录。在进行缩唇呼吸训练时，有 9 例受试者的耐力时间增加超过了 25%，将这些患者归类于改善组。与非改善组的受试者相比，这些患者的呼气峰流速（EPF）更低。EPF 的受试者工作曲线分析提示将预测值的百分比作为临界值时，其区分改善组和非改善组的敏感性和特异性最佳。研究者观察到在为 EPF 预测值的 47.7% 时，此时敏感性和特异性分别为 61% 和 88%。在改善组的受试者中，当达到等时线时，与呼吸控制训练方式相比，缩唇呼吸训练能增加受试者的吸气量和氧饱和度，同时降低患者的呼吸频率。而在非改善组的受试者中，在缩唇呼吸时会出现胸腹节律的不同步。在训练达峰值时，对改善组的受试者而言，缩唇训练能改善动脉氧饱和，而呼吸模式未出现明显变化。本研究结果指出，低 PEF 的慢性阻塞性肺病患者中，缩唇呼吸训练能降低患者进行亚最大强度训练时肺的过度充盈，并且能改善患者的运动耐力、呼吸模式和动脉氧饱和。本研究结果的临床价值在于，在某些慢性阻塞性肺病患者中，采用缩唇呼吸训练能改善其运动耐力。PEF 测量能帮助预测患者是否适宜进行缩唇呼吸训练。

社区获得性肺炎（CAP）是引起患者住院和死亡的首要病因，针对临床疑诊 CAP 且需普通病房治疗的 CAP 患者，指南推荐 B- 内酰胺类 + 大环内酯类 / 环丙沙星，或单用莫西沙星 / 左氧氟沙星进行经验性治疗。但针对此类 CAP 患者的经验性抗生素治疗的研究较少。为了比较β- 内酰胺类单药治疗、β- 内酰胺类 + 大环内酯类联合治疗、氟喹诺酮类单药治疗，这三种不同的经验性治疗方法的疗效，来自荷兰乌德勒支大学医学中心的学者 Postma 等开展了一项研究，发现β- 内酰胺类单药治疗疑诊 CAP 的普通病房患者疗效并不逊于β- 内酰胺类 + 大环内酯类联用或氟喹诺酮类单药治疗。该项随机交叉对照研究总时长为 4 个月，患者平均年龄为 70 岁。研究人员以β- 内酰胺类 + 大环内酯类药物和氟喹诺酮类药物为对照，对β- 内酰胺类单药治疗进行了非劣劣效性检验，同时采用意向性治疗分析。研究发现，β- 内酰胺类药物单药治疗组共纳入 656 例患者，β- 内酰胺类 + 大环内酯类药物治疗组共纳入 739 例患者，氟喹诺酮单药治疗组共纳入 888 例患者，患者对上述治疗方案的依从性分别为 93%，88% 和 92.7%。在接受不同方案治疗期间，患者 90 天内粗死亡率分别为 9%（59 例，β内酰胺类单药），11.1%（82 例，β- 内酰胺类 + 大环内酯类）和 8.8%（78 例，氟喹诺酮类单药）。意向性治疗分析结果提示，B- 内酰胺类 + 大环内酯类药物治疗方案的死亡风险比β- 内酰胺类单药治疗高 1.9 个百分点，氟喹诺酮类弹药治疗的死亡风险比β- 内酰胺类单药治疗低了 0.6 个百分点。上述结果表明，β- 内酰胺类单药治疗并不逊于其他两种治疗方案。所有治疗方案的中位数住院时长为 6 天，氟喹诺酮单药治疗开始口服药物治疗的中位数时间为 3 天，其他治疗方案则为 4 天。研究结果表明，对入住普通病房的疑诊 CAP 患者采用β- 内酰胺类单药治疗，其在 90 天死亡率方面与于β- 内酰胺类 + 大环内脂类联合治疗或氟喹诺酮类单药治疗相近。

今年3月，3例感染了h7n9病毒的患者相继死亡，根据对这三位感染者的临床表现、及其流行病学和病毒学数据的分析显示，正在中国传播的新型甲型禽源流感（H7N9）病毒似乎比以前观察到的甲型流感H7亚型病毒具有更强的致命性。来自中国疾病预防控制中心、国家病毒性疾病预防控制研究所的高荣宝博士及其同事在四月十一日的新英格兰医学杂志在线版上，报告了他们的这一发现。截至今日，世界卫生组织报告称，全球已证实有43例患者感染了h7n9病毒，其中的11人已死亡。公共卫生硕士、美国疾病预防控制中心的高级新闻官沙龙.KD.霍斯金斯在一封电子邮件中告诉Medscape医学新闻说：位于佐治亚州亚特兰大市的美国疾病控制和预防中心（CDC）已于昨天（四月十一日）收到了来自中国的一份H7N9病毒标本。而在四月九日，该中心已经启动了其紧急事件处理中心（EOC）的2级响应（共有3个级别，1级为最高），以加强对这种突发的h7n9情况的管理。研究人员采用实时逆转录聚合酶链反应检测、病毒培养、以及序列分析方法检测了患者呼吸道标本中的流感病毒、及其他呼吸道病毒。尽管家禽感染甲型流感H7亚型病毒的现象广泛存在，但这一亚型此前还没有在亚洲人类中被观察到。以前，大多数人感染高致病性禽流感（禽流感）甲型病毒（H7）的患者病情都较轻微。在亚洲，罕见有H7病毒被传播到哺乳动物中，而且，此前在全球的任何地方都从未有H7N9亚型病毒感染人类的记录。在报告中的3例患者中，其最常见的症状是发热、和咳嗽，3例患者都有急性呼吸窘迫综合征；而且，他们的状况都在发病后迅速恶化。3例患者中的一例在发病前2周内无已知的禽鸟类暴露史；另1例患者曾在出售活禽鸟的市场内工作，但其并未有与禽鸟直接接触（他是个杀猪的屠夫）；第三例患者则在发病前一周时到过鸡市场。基因序列数据表明，H7N9病毒对人类受体的亲和力可能比对禽类受体的亲和力更强，而且其可能也是通过空气传播的。作者在报告中写道：“当前还没有对这些新病毒有效的疫苗，也不知道目前候选的H7病毒疫苗是否可能对其有效。目前的候选疫苗中，有三个是来自北美的病毒株，其他三个则来自2000年引起荷兰禽流感的病毒。”基于上述这些数据，研究人员已经在开发出对新的重组H7N9病毒进行测试的诊断方法。病毒的特殊序列也可以在世界卫生组织的网站上找到（http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/a_h7n9/en/）。“公共卫生方面的意义”在与报告文章同时发表的一篇述评中，来自于CDC的免疫和呼吸疾病国家中心流感科的Timothy M. Uyeki和南茜.J.考克斯博士评论说：请注意这次的暴发流行“具有公共卫生方面的重要意义。”Uyeki和克斯博士在述评中写道：“红细胞凝聚素(HA) 序列的数据表明，这些H7N9病毒为低致病性甲型禽流感病毒，因此受感染的野生鸟类及家禽并无相关症状或症状较轻，进而可能导致中国及临近国家出现动物疫情的‘悄然性’广泛传播”。而鸡在感染了高致病性禽流感H5N1病毒后，通常很快死亡。Uyeki和克斯博士在述评中还写道：研究人员相信，H7N9病毒的动物传染源是禽鸟类，但许多专家怀疑该病毒也会感染“人畜共患传染病的另一个常见传染源--猪。”病毒序列数据也证明了H7N9病毒对抗病毒药物金刚烷的抗性及对神经氨酸酶抑制剂的敏感性。研究人员认为有必要对这一现象进行继续观察，以确定其是否具有重要意义。Uyeki和克斯博士在述评中写道：对于疑似或确诊的H7N9病毒感染者，应尽早给予其奥司他韦口服、或扎那米韦吸入治疗。此外，临床医生还应警惕患者的继发性细菌感染，并给与其适当的的抗生素治疗。Uyeki和克斯博士在述评中总结说“未来几周将能明确H7N9病毒的这种流行病学特征仅仅是一个普通的人畜共患病的表现，还是一个H7N9病毒感染大流行的开始，抑或是介于这两者之间的某种状况的表现。”该研究报告中的15位作者（包括高荣宝在内）所在的机构接受了来自中国国家基础研究项目（973项目）的资助。一位作者所在的机构接受了来自中国国家自然科学基金的资助。

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性消耗性传染病，严重威胁人类健康和生命。据世界卫生组织（WHO）估计，如果不能有效控制结核病，2000年至2020年将有10亿人感染结核分枝杆菌，2亿人发展为结核病，3500万人死于该病。结核分枝杆菌高水平的潜伏感染以及与HIV的合并感染，给结核病的预防、诊断和治疗带来了很大困难。卡介苗是法国科学家Camille Guerin和Albert Calmette将牛结核分枝杆菌强毒株在体外长期培养开发出的减毒活疫苗，1921年开始应用于人类，已有超过30亿人接种。目前，卡介苗仍作为唯一的结核疫苗在发展中国家广泛使用。虽然卡介苗在预防结核上做出了重要贡献，如有效帮助儿童预防结核等传染病的发生，但是也存在很多问题，如卡介苗对成人肺结核的免疫保护存在较大争议，保护率为0-80%，一般为40%～60%。另有研究表明，在事先接触过环境分枝杆菌或接种过卡介苗的人群中，卡介苗被机体既存的免疫应答所阻断，从而导致免疫失败，因此，卡介苗只对既未感染过分枝杆菌又未接种过卡介苗的人群有效。因此，结核分枝杆茵影响人类健康以及卡介苗存在的诸多问题使结核新型疫苗的研发十分紧迫。一、结核疫苗的研究策略与进展目前结核疫苗研究主要有两个方向，一是改造现有的卡介苗，例如开发重组卡介苗；二是开发有效的新型疫苗，例如构建亚单位疫苗（包括蛋白多肽、DNA疫苗）和以病毒为载体的疫苗等。单独用一种结核疫苗免疫一次通常不足以产生较好的免疫保护作用。因此，在初次免疫的基础上，用相同或不同的疫苗进行加强免疫以达到增强免疫效果的目的，即初始一加强免疫策略。该策略对提高结核疫苗的免疫效力尤其对提高成人肺结核的免疫保护力意义非凡。该策略可分为同源初始一加强免疫策略（用同一种疫苗进行初始与加强免疫）和异源初始一加强免疫策略（用不同种疫苗进行初始与加强免疫）。据报道，异源初始一加强免疫策略较同源初始加强免疫策略能引起更高效的细胞免疫应答，很可能成为未来结核疫苗免疫接种的最理想方式。应用于异源初始加强免疫策略中的结核疫苗选择方案主要有两种，以DNA疫苗作初始免疫，以病毒载体疫苗进行加强免疫；以卡介苗作初始免疫，以亚单位疫苗进行加强免疫。目前研究的结核疫苗主要有重组卡介苗、蛋白多肽疫苗、DNA疫苗和活载体疫苗等。1.重组卡介苗：虽然卡介苗在儿童中安全有效，但是在成人中免疫保护性争议较大。以提高卡介苗的成人免疫保护力为目标，研究者做了大量工作，例如将编码结核免疫优势抗原或免疫刺激细胞因子的基因导入卡介苗中构建重组卡介苗，有效地增强卡介苗的免疫保护效果。另外，由于接种的卡介苗被吞噬细胞吞噬后易于吞噬体中持续存在，处于不活动状态，削弱其对免疫细胞的刺激作用，从而影响免疫应答强度。因此，构建促使卡介苗从吞噬体中释放的重组卡介苗也是提高免疫力的一种措施。有学者构建了一种重组表达PfoA的卡介苗，PfoA能促使吞噬体瓦解，将重组卡介苗释放到细胞质，增强对CD8+T淋巴细胞刺激作用，从而提高细胞免疫应答水平。但重组卡介苗的研究面临一个难题，即一般细菌的表达系统不能在卡介苗中很好地发挥基因表达功能，为构建卡介苗的表达载体带来很大困难。为解决该问题，对结核分枝杆菌的转录信号做了很多研究，为了解结核基因的转录、表达和结核分枝杆菌启动子与其他细菌的差异性以及解决表达问题提供良好基础。用含有结核分枝杆菌启动子的表达载体构建的重组卡介苗，能高效表达一些免疫优势抗原，例如Ag85A、Ag85B、Ag85C、6×103早期分泌靶抗原蛋白（ESAT6）等。此外，在卡介苗中重组表达IFN和IL-12等细胞因子，可提高免疫应答水平，但也有研究结果表明，局部细胞因子过高反而会造成机体的病理性损伤。目前进入临床试验的重组卡介苗有重组表达Ag85A疫苗（r卡介苗30）和重组表达李斯特菌溶解素，尿素酶缺陷型卡介苗（VPM 1002）c9]。虽然r卡介苗VPM 1002在美国已完成Ⅰ期临床试验，且开发者表示该疫苗有良好的免疫耐受性和免疫原性，但目前还无令人振奋的结果出现。2.蛋白多肽疫苗：蛋白多肽疫苗不仅有良好的安全性，而且能特异性地诱导CD4+Th1细胞和CD8+细胞毒T淋巴细胞活化，是较为理想的疫苗形式之一。抗原的选择和佐剂的应用可能对其开发起决定性作用。作为候选疫苗的蛋白或多肽是从免疫优势抗原中筛选出来的，包含人T淋巴细胞识别表位，主要为结核分枝杆菌的分泌蛋白和细胞壁成分，例如ESAT-6、Ag85、MTB39和MTB32等。单一抗原由于抗原谱窄，不足以引起有效的免疫保护，因此，将多个抗原混合或融合表达是提高疫苗免疫保护的措施。研究表明，融合蛋白比多个抗原混合物能更有效地诱导出免疫保护，但机制尚不清楚，可能与抗原稳定性以及摄取和传递效率有关。另有研究表明，多种抗原之间可能存在相互竞争，从而降低疫苗的免疫原性和免疫保护性。因此，在设计多组分抗原疫苗时，单一抗原和混合抗原的免疫效果有必要分开考察。蛋白多肽疫苗需要有效的佐剂辅助才能诱导产生理想的免疫应答，不同佐剂可引起不同类型的免疫应答，因此，寻找合适的佐剂是开发蛋白多肽疫苗需要解决的重要问题。相关研究目前已取得了一些进展，如细菌毒素、细胞因子、脂质体和CpG DNA等都在实验动物中表现出较好的免疫增强效应。目前进入临床试验的蛋白多肽疫苗有，以IC31为佐剂的Ag85B和ESAT-6混合肽（Hybrid 1-IC31）、以CAF01为佐剂的Ag85B和ESAT-6混合肽（Hybrid1-CAF01）、MTB39和MTB32的融合蛋白（M72）和Ag85B和TB10.4的融合蛋白（Hybrid 4/AERAS 404-IC31），这些疫苗都被用作加强免疫疫苗，前两种也有望成为首剂接种疫苗，佐剂的联合使用，增强了这些疫苗的免疫效果。M72疫苗的临床试验结果初步表明，该疫苗在成人中安全有效，不良反应轻微，免疫应答可持续6个月。3.DNA疫苗：DNA疫苗是指将编码某种抗原蛋白的重组质粒载体导人宿主体内，通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，从而使宿主获得对该抗原的免疫力，以达到预防和治疗疾病的目的。DNA疫苗在动物模型中可诱导抵抗多种病毒、细菌和寄生虫等病原体的免疫保护作用以及抗结核的CD4+和CD8+T淋巴细胞免疫应答。该疫苗的优点在于：①细胞内生成的抗原易于被主要组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类和Ⅱ类分子呈递，可激活CTL和Th；②免疫应答较持久；③稳定，易制备和储存；④不诱导针对载体的免疫反应，可用于重复加强免疫；⑤对免疫缺陷的宿主使用安全。另外，DNA疫苗可对CD4+T淋巴细胞缺失的小鼠提供很好的保护作用，这为HIV阳性的结核易感高苊人群的免疫策略提供参考。尽管DNA疫苗可以不用佐剂，但佐剂可明显提高DNA疫苗的免疫效果，减少疫苗的用量和免疫次数，在蛋白多肽疫苗中使用的佐剂几乎都被尝试用于DNA疫苗，并取得了一些进展。已有多种结核DNA疫苗可诱导小鼠产生有效的免疫保护，例如ESAT-6、Ag85A/B、Mtb 8.4、Mtb 41、MPT 39、MPT 63、MPT64、MPT 83和hsp65等。但DNA疫苗的保护作用一般仅为相同实验条件下卡介苗的50%～80%，可通过多种DNA疫苗联用或构建多种抗原的表达载体来提高其保护能力。另外DNA疫苗对大型哺乳动物的免疫原性普遍较差，可能由质粒在体内转染效率低所致。采用体内电击法、无毒细菌或病毒作为载体等方法可增强其免疫原性。4.活载体疫苗：活载体疫苗利用对机体安全的微生物作载体，在体内持续表达结核特异性抗原，具有经济、高效的优点，此外，活载体还有一定的佐剂作用。常用的活载体有痘病毒载体、腺病毒载体等。该类疫苗通常应用于加强免疫中，增强T淋巴细胞免疫应答。活载体疫苗缺点在于机体既存的免疫应答可阻止该免疫抗原反应，从而减弱疫苗功效；另外，这类疫苗有时因机体对活载体的免疫反应限制了再次免疫的效果。目前，进入临床试验的活病毒载体疫苗有重组修饰的表达Ag85的Ankara痘病毒载体疫苗A（OxfordMVA85A/AERAS 485），表达Ag85A、Ag85B和TBlO.4的复制缺陷的腺病毒载体35疫苗（AERAS 402/CrucellAd35）和表达Ag85A的复制缺陷的腺病毒载体5疫苗（AdAg85A），这些疫苗均被设计为增强卡介苗和重组卡介苗的加强免疫疫苗。Oxford MVA85A/AERAS 485已被证实在不同人群中有良好的安全性和免疫原性。AERAS402/Crucell Ad35可诱导CD4+和CD8+T淋巴细胞应答，且无严重不良反应发生。5.其他结核疫苗：热灭活的牝牛分枝杆菌（M-vaccae）是一种来源于环境分枝杆菌的疫苗，含有结核分枝杆菌的许多抗原。在坦桑尼亚接种过卡介苗的HIV感染者中已完成Ⅲ期临床试验。耻垢分枝杆菌（M.smegmatis）疫苗是耻垢分枝杆菌的全细胞提取物，与结核分枝杆菌有共同抗原，由中国药品生物制品检定所开发，Ⅰ期临床研究结果证实该疫苗无明显不良反应。另外，卡介苗突变株对抑制吞噬体的成熟有一定作用，能更有效地进行抗原加工与提呈，增强免疫保护，Callewaert等构建了1株卡介苗突变株，在小鼠中免疫保护效果比卡介苗更好，且有较高的安全性。二、结核疫苗开发存在的问题1.缺乏免疫保护相关的检测指标：大部分上市疫苗的临床保护力可通过替代终点检测，例如通过检测疫苗诱导的抗体水平来判断疫苗免疫保护力，但是，在结核疫苗的免疫保护上未找到相关指标。尽管研究已确认CD4+和CD8+及其他T淋巴细胞在结核感染及免疫后可产生不同类型的细胞因子，且近年来一些新的免疫分析技术被用于鉴定和量化检测分泌特定细胞因子的T淋巴细胞应答上，但是，这些研究仍未发现某种特定细胞或细胞因子应答与自然感染或免疫保护间存在相关性。2.缺乏合适的动物模型：不同动物模型对同一结核候选疫苗的评价结果有所不同。Reed等研究发现，一种结核特异性抗原在小鼠和豚鼠上取得较好的免疫效果，但在非人类的灵长动物上却以失败告终。因此，现有动物模型证实有免疫保护的结核疫苗并不能保证其在人体中有良好的免疫保护作用。3.缺乏经济、灵敏和特异的结核诊断方法：结核疫苗的有效性试验基于临床终点。目前广泛应用的结核临床诊断方法有结核菌素皮肤试验和细菌培养等，但这些方法存在特异性差、无法检出潜伏感染等缺点；荧光定量PCR的诊断方法虽然灵敏，但也不能检出潜伏感染；IFN-γ体外释放试验可有效解决该问题，但由于结核主要流行于发展中国家，成本较高而限制其推广。因此，构建经济、灵敏和特异的结核诊断方法对评价疫苗临床保护十分必要。4.HIV感染：所有疫苗的开发都面临一个重要问题，即对HIV感染人群的安全性和有效性，这也是结核的高危人群。据WHO估计，全世界至少有600万人同时患肺结核和AIDS。在一些非洲国家，肺结核是AIDS患者最主要的死亡原因。接种卡介苗可致其感染，存在很大的不安全性，因此，这也成为新型结核疫苗开发的又一重大挑战。三、展望近年来受HIV感染、免疫抑制剂的广泛应用、耐多药结核病流行和人口老龄化等因素影响，结核发病率和病死率大幅回升，给结核的预防、诊断和治疗带来了很大困难。天花的成功消灭提示，疫苗是彻底消灭某种传染病的有效办法。WHO基于新型结核疫苗研究进展制定出到2050年全世界彻底根除结核病（每百万人少于1例）的目标。在2009年至少有6种结核候选疫苗完成了Ⅰ期临床试验，现有3种疫苗正在进行Ⅱ期临床试验，其中大部分被开发作为卡介苗的加强免疫疫苗。据WHO估计，在2014年至2015年间将有一种新型结核疫苗被批准上市，希望储备充足财力和产品，以满足疫苗上市即能迅速达到高覆盖率的目标。随着基因组学以及蛋白质组学的发展，对结核分枝杆菌的发病机制和抗感染免疫应答的认识也不断深入，为研究更经济有效的结核疫苗提供理论基础，以从容应对严重威胁人类健康的结核病。

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-srnall cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%。NSCLC发现晚，疗效欠佳，预后差，在接受治疗的患者中5年生存率只有15%左右。目前NSCLC的早期发现及治疗的评估主要靠影像学，但其花费大，对人体有害，为此科学家做了大量的工作寻找操作方便、花费小且对人体无害的理想的肿瘤标志物，以期提高NSCLC早期诊断率、评判预后并监测其疗效。肿瘤癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是最早用于肺癌诊断的肿瘤标志物，也是目前研究最多的NSCLC肿瘤标志物。它是结构复杂的酸性糖蛋白，为正常胚胎组织所产生的成分，出生后逐渐消失，或仅存极微量。消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌等患者均可有CEA的升高。在此对近年来关于血清CEA与NSCLC关系的研究作一综述。1血清CEA与NSCLC的诊断1.1单项CEA与NSCLC诊断CEA在NSCLC，尤其是肺腺癌的患者中检出率较高，其可作为NSCLC诊断的辅助指标。Song等在肺部有结节的患者中检测CEA，发现在CEA增高患者中89.5%为NSCLC患者，其中71.8%为肺腺癌患者，由此认为CEA可辅助诊断NSCLC，尤其是腺癌。多项研究都发现肺腺癌患者CEA较高。但鉴于血清CEA在NSCLC诊断中敏感性低，目前已很少用单项血清CEA来诊断NSCLC。1.2CEA联合其他指标与NSCLC诊断1.2.1CEA联合尼克酰胺-N-甲基转移酶（NNMT）CEA联合NNMT可增加NSCLC诊断的敏感性。Tomida等研究发现，当CEA临界值设为4.6 ng/ml，NNMT设为710 pg/ml时，敏感性从单项CEA的24%提高到联合诊断时的32%。1.2.2CEA联合细胞角蛋白19（CK-19）及肝细胞生长因子受体c-met Sheu等研究表明单项CEA诊断NSCLC的敏感性为52.2%，特异性为96%.而联合CK-19及c-met时其诊断敏感性上升至85.5%，特异性为85%。1.2.3CEA联合细胞角蛋白19可溶性片段（CYFRA21-1）及糖类抗原125（CA125） 国内有研究发现单项CEA在NSCLC中的阳性率为39%，而CEA与血清CYFRA21-1及CA125三者联合时阳性率提高到80.7%。由此看出三者互补可提高NSCLC的阳性检测率。1.2.4CEA联合糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原50（CA50） 为了提高早期NSCLC患者的诊断阳性率，朱其勇等分别检测NSCLC患者CEA、CA19-9、CA50值，结果发现单项CEA检测阳性率为56.1%，而三项联检早期NSCLC阳性率达87.8%，可看出三项联检对早期NSCLC的诊断有重要价值。由此看来，CEA联合其他指标诊断NSCLC较单项CEA敏感性高，其可作为NSCLC诊断的辅助手段，提高NSCLC的早期诊断率。2血清CEA与NSCLC预后2.1术前CEA水平与早期NSCLC预后2.1.1单项术前CEA术前CEA可作为NSCLC患者预后的一个评估因素，尤其在腺癌患者中术前CEA高是重要的危险因素。Kawachi等对Ⅰ期NSCLC单侧全肺切除术后的患者进行了前瞻性的研究，研究发现术前CEA水平是影响术后早期（≤1年）复发率的独立因素，Ⅰ期的患者如术前CEA高则术后施行辅助化疗可能延长其生存期。Tomita等在对术前CEA均正常的NSCLC患者的研究也得出了同样的结论。该研究还发现术前CEA水平是肺腺癌的一个独立的预后因素，而此种情况在其他类型的NSCLC患者中未发现。2.1.2术前CEA联合CYFRA21-1及肿瘤体积CEA常与CYFRA21-1联合用来评估患者预后，将两者的几何平均数作为肿瘤标志物指标（TMI）。Muley等研究结果显示TMI≤0.54的患者5年生存率明显高于TMI＞0.54的患者（79.1% vs47.2%），由此得出术前TMI是NSCLC独立的预后因素。他们还根据TMI联合肿瘤体积将早期NSCLC患者分为三组：低危组（两项均正常）、中危组（任一项升高）、高危组（两者均升高），其5年生存率分别为89.1%、62.2%、43%；并提出高危组术后辅助化疗获益更大的推断。Tomita等研究也得出了术前TMI可预测NSCLC患者预后的结论。2.1.3术前CEA联合PET及CT术前CEA联合PET及CT可评估T1期腺癌患者的术后复发风险。Higashi等研究发现高浓度CEA、高FDG摄取、CT上肿块为实变影的患者5年生存率只有16.7%，而低水平CEA、低FDG摄取、CT上肿块显示周围为毛玻璃影的患者5年生存率为100%（P＜1.000 1），从而得出术前三者联合评估预后对手术方案的选择及围手术期的治疗有指导性意义的结论。2.1.4术前CEA联合血小板计数Tomita等研究发现术前CEA高且血小板增多者预后差，其认为两者联合预测预后较单项预测意义更大。2.2术后CEA水平与早期NSCLC预后2.2.1单项术后CEA Wang等回顾性地对Ⅰ期NSCLC患者进行了研究，发现术后CEA是NSCLC患者预后的独立影响因素，术后CEA高者其生存率明显低于正常者。尽管目前不推荐予Ⅰ期NSCLC患者辅助化疗，但鉴于术后仍存在复发风险，故推测术后血清CEA持续升高者可能是Ⅰ期患者术后辅助化疗的一个选择指标。2.2.2术后CEA联合血管侵犯检测 有研究表明CEA高及有血管侵犯均能增加早期腺癌患者术后复发的风险，该研究中总体5年复发率为11%，而术后2个月CEA低且无血管侵犯患者中术后复发率为0%。2.3围手术期CEA变化与早期NSCLC预后 早期NSCLC患者其惟一根治的方法即为手术，即手术可改变早期NSCLC患者的预后，那么手术后患者CEA是否会有变化呢？如果有变化，那么这些变化和患者预后有着怎样的关系呢？针对这些问题Matsuguma等根据Ⅰ期患者手术前后的CEA水平将患者分为三组：N组（术前CEA正常者）、HN组（术前CEA高，术后下降至正常者）、HH组（术前CEA高，术后仍高者），并观察此三组患者的预后。结果发现术前血清CEA高者术后CEA大部分（85%）恢复至正常；三组患者5年生存率分别为85.9%、56.2%、43.1%，从而得出结论：术前CEA越高预后越差，术后CEA持续高者预后更差。Wang等研究也得出了同样的结论。2.4血清CEA与晚期NSCLC预后2.4.1单项CEA CEA高者其5年生存率低，Arrieta等研究发现高水平CEA是NSCLC预后差的独立危险因素，并发现其是脑转移的高危因素，由此推断肿瘤细胞表面表达CEA可能是肿瘤侵犯中枢神经系统的病理生理机制。Horinouchi等的研究同样发现CEA高的肺腺癌患者其脑转移率高，并提出根据肺癌病理类型及治疗前CEA水平选择个体化治疗方案以控制脑转移的展望。2.4.2CEA联合CYFRA21-1及CA125高水平的CEA、CYFRA21-1及CA125与晚期NSCLC生存期短有关，Cedres等的研究发现，三项均高及三项均正常者的无进展生存期分别为3.6个月、7.5个月，总生存期分别为7.1个月、14.6个月，并得H{此三项肿瘤指标高者预后差的结论。2.4.3CEA联合CYFRA21-1及神经元特异性烯醇化酶（NSE）Barlesi等研究表明CEA、CYFRA21-1、NSE三者联合是评估NSCLC患者预后的独立因素，其中三者均正常的患者中位生存期为11个月，而三者均高者中位生存期只有3个月，其认为三者作为整体评估患者预后较单项CEA评估预后更有意义。3血清CEA与NSCLC疗效既然早期NSCLC患者术后CEA大部分下降且下降者预后较好，那么晚期NSCLC经治疗后CEA如果下降的话能否说明治疗有效并且预后较好呢？3.1CEA与化疗 为了评估CEA在化疗过程中的变化情况及此变化在NSCI，C患者预后的预测方面的作用，Ardizzoni等前瞻性地观察了NSCLC患者每2个周期的一线治疗后CEA的变化，结果发现CEA下降≥20%（即CEA有效）的患者中位生存期为13个月，明显长于总体及CEA无效者中位生存期（分别为9个月、8个月）；研究还发现CEA有效和影像学有效之间存在着相关性，由此得出结论：CEA有效是一项独立的预后预测因素。但此研究中CEA有效评估化疗有效或预后较好的敏感性仅为55%。Ishiguro等研究也得出了化疗后CEA明显下降者疗效好的结论。3.2CEA与放疗 一项来自芬兰的研究发现，对于只接受放疗或者化放疗联合的NSCLC患者，治疗前CEA越高，2年生存率越低，研究结果表明基础模式（包括性别、世界健康组织活动状态评分、第1秒用力呼气量、阳性淋巴结站数、肿块体积5项临床特点）评估受试者操作特征即2年生存率的曲线下面积为0.72，当联合CEA及IL-6得出的扩展模式将曲线下面积提高至0.81，提高了2年生存率预测的准确性。放疗后肿瘤负荷减轻.CEA是否也会随之下降？CEA有效与预后是否相关？关于这方面的研究尚未见报道。3.3血清CEA与靶向治疗 表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗前CEA基础水平与疗效的关系目前尚有争议。但多项研究对于治疗前后CEA变化水平与疗效的关系方面均得出相同结论。Xu等比较了接受EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者治疗前后4周的CEA变化情况，结果发现CEA下降大于32%的患者中位生存期较下降小于32%的患者长，从而得出可根据治疗前后CEA变化水平来监测EGFR-TKIs治疗疗效。Kappers等也得出了治疗后CEA下降是EGFR-TKIs有效的一个指标。4结语血清CEA诊断NSCLC特异性高但敏感性低，联合其他指标时可提高其敏感性，增加NSCLC的早期诊断率。可根据手术前后血清CEA的水平指导新辅助化疗、辅助化疗的应用，还可根据治疗前后血清CEA的有效与否指导治疗方案的选择及更替。CEA可能与肿瘤的转移有关，其增高可能预示着肿瘤侵袭性高，以CEA为靶点的抗肿瘤药物令人期待。